国家Ⅰ类创新药诞生记
——华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液研发纪实
“华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液完成III期临床试验并取得III期临床试验报告，试验结论为：该药达到了设定目标，是安全、有效的。”这个消息让华北制药中央研究院的员工们倍感振奋，这个结论意味着，华北制药科研团队历时16年、投入1.5亿元的艰辛努力已经结出硕果。
探索大规模制备抗体的新路径
“狂犬病是目前世界上病死率最高的传染病，一旦出现临床症状，病死率几乎100%。不过被狗或者其他可能携带狂犬病毒的动物咬伤、抓伤之后，立刻给予彻底的伤口部位清洗，再尽早于伤口周边浸润注射抗狂犬病毒抗体，同时规范接种人用狂犬病疫苗，能够尽早产生对狂犬病毒的免疫力，防止狂犬病发生。”华北制药中央研究院院长、抗体药物研制国家重点实验室主任高健说。
高健介绍，全球有100多个国家和地区有狂犬病流行，年死亡例数约59000例，是致死人数最多的动物源性传染病，亚洲的狂犬病病例数居全球首位，我国狂犬病死亡人数连续多年居法定传染病死亡人数第3位。
“现在临床所用的抗体主要有两种，一种是马血清制品，另一种是人血浆制品。”华北制药中央研究院首席研究员、重组人源抗狂犬病毒单抗注射液研发项目负责人魏敬双说，“马血清制品价格便宜，但有可能引起过敏反应、副作用大，现在已经很少应用了。而人的血浆制品，是通过给献浆员反复接种狂犬病毒疫苗，然后抽取他们的血浆，把很多人所献的血浆集中到一起，形成一定的量，然后提取其中的免疫球蛋白加工出来的。”
这样生产出来的抗狂犬病抗体，因为来源受限，不但价格昂贵，不同批次的药品原材料来源不一致，还难以避免可能存在的病毒污染风险。
“我们的做法是，把来源于人体的抗狂犬病毒抗体基因序列，导入到一个动物细胞中，培养这个细胞使其大量繁殖（单克隆细胞），将这样的工程细胞作为种子，大规模培养后分离提取这些细胞产生的抗体制成药品。抗体来源于一个单细胞，所以质量非常稳定，避免了病毒污染的风险，而且整个过程是工厂化进行，可以实现大规模制备。”魏敬双说。
从零开始摸索创新
2004年初，重组人源抗狂犬病毒单抗课题立项，由魏敬双挑头，带领10名队员，一切从零开始，他们全身心地投入到细胞培养、分离纯化、生物检测三个领域的创新和挑战中……
没有现成的经验可以借鉴，一切都靠自己摸索和创新。“创新药研制，国外有‘两个15’的说法，意思是需要15年时间，投入15亿美元，并且还要冒着失败的风险。”高健说。
“课题立项初期，课题组拥有的仅仅是抗体的基因序列，重组人源抗狂犬病毒单抗又是一个全新的东西，必须搞清楚它在何种状态下能稳定存在并保持疗效，如果能把制剂处方做出来，就算解决了一个大的瓶颈问题。”魏敬双说。
魏敬双翻阅了大量有关抗体药品在制剂中保持稳定的文献资料，花费了近半年的时间，设计出15种由各种缓冲液组成的“制剂处方”，再从纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选，各种试验的数据都被组员们认真地记录下来，甚至是一个微乎其微的数据出入，大家都会聚到一起，分析讨论，看看是哪个环节发生了偏差，做出分析报告，并保留成原始资料。整整3个月后，才最终选定了一个稳定性较高的处方，确定了课题的成药基础。在随后的长期稳定性考察试验中，该制剂处方稳定性能保持3年，也就是人们常说的药品有效期能达到3年。
为了尽早拿到用于后续各项试验的狂犬抗体样品，在早期的抗体制备工艺中，接种环节需要接触狂犬病毒，课题组所有成员都打了狂犬疫苗，以防意外。“当第一罐能满足下一步实验的抗体出来后，大家无比兴奋，更加坚定了继续走下去的信心。”魏敬双回忆道。
16年研发终获成功
2006年，委托相关单位开展临床前的动物试验；2007年申报临床试验；2008年药审中心组织召开审评会，各种详实可循的试验数据得到专家组的认可。当年11月，课题组接到了补充资料的通知，2009年的春节，课题组的成员是在查文献、撰写补充申报材料中度过的；2009年6月，课题组顺利拿到临床试验批件，这是华北制药有史以来真正意义上的一类新药临床批件。
“临床试验采用的双盲、随机、对照试验方法，无论是接受试验的人和医护人员，都不知道哪一份是新药、哪一份是对照药，从而最大程度地排除心理因素等各种偏差，以获得最准确的试验数据。”负责临床试验的李玉凤说，“在设计试验方案时，不但要考虑疗效风险和伦理问题，还要有缜密的科学逻辑，符合统计学要求。”
I期临床试验的结果显示：志愿者单独给予试验药品或者与狂犬病疫苗联用耐受性良好，试验药品显示出了良好的安全性。
II期临床试验结论：重组人源抗狂犬病毒单抗注射液与疫苗联用起效更快，中和作用更高，整体保护效力优于狂犬病人免疫球蛋白与疫苗联用；受试者总体耐受性好，无因不良反应而退出试验的受试者。
III期临床试验结论为：该药达到了设定目标，是安全、有效的。
“这个品种是全人源设计，安全性好，具有抗体质量均一、稳定性好、工艺简便、可连续规模化生产等优点。从根源上解决了血源免疫球蛋白产品可能存在的病毒污染风险、来源受限、供应量严重不足及价格昂贵等问题。”高健说。
“也许有的人一辈子做研发，到退休也看不到成果，而我却很幸运和自豪，每一次收获都印证了我们离成功的目标越来越近，就觉得自己的付出没有白费，这十几年的研发路，有各级领导的支持和鼓励，有我的队友陪伴和帮助，我很快乐！”魏敬双说。
（华药集团 郑建卫）